內(nèi)容源自 新京報
近日，國家醫(yī)保局起草了“十四五”全民醫(yī)療保障規(guī)劃提綱，“多層次醫(yī)療保障體系建設”“完善醫(yī)療保險籌資機制”為七個專題中的兩個重點。作為醫(yī)保支出的一大組成，仿制藥自然關乎著我們每個人的基本生活。
仿制藥是在品牌藥專利之后，合法仿制出的廉價版本。其廣泛應用被稱作是“21世紀公共衛(wèi)生領域最偉大的進步。”它不僅維存了數(shù)以百萬計的生命，也為各國的醫(yī)療保障體系極大地減輕負擔。然而，就是這樣一項公共事業(yè)的背后，卻藏污納垢，形成了實際上的灰色產(chǎn)業(yè)帶。凱瑟琳·埃班以十年時間深入挖掘了美國仿制藥市場的內(nèi)幕。
《仿制藥的真相》，[美]凱瑟琳·埃班著，高天羽譯，博集天卷｜民主與建設出版社2020年10月版
原作者｜凱瑟琳·埃班
摘編｜賀璐
懷疑的開始
30年來，喬·格萊登和特里·格萊登始終和患者是同一立場。這對夫婦一個是藥理學家，一個是醫(yī)學人類學家。他們在多家報紙上連載一個專欄，還在國家公共廣播電臺主持節(jié)目《人民藥房》。多年來，格萊登夫婦致力于給患者鼓勁，并引導他們尋找療法，心里一直懷著一個基本的信念：美國藥監(jiān)局是一家勝任其工作的監(jiān)管機構(gòu)，它的說法是可以采信的。
即使在20世紀80年代末仿制藥曝出丑聞的那些黑暗日子里，格萊登夫婦仍表示相信美國藥監(jiān)局的“詳盡審查”沒有發(fā)現(xiàn)會危害消費者的問題，也仍然是仿制藥的堅定支持者?！拔覀兡菚r候堅信，它們和品牌藥是相同的，如果市場上有仿制藥，那么傻子才會為品牌藥花錢。”喬回憶說。
人們常誤用治療多動癥的利他林當作“聰明藥”
然而10年之后，夫婦倆在律師辦公室偶然聽到一件事情后，第一次認真懷疑起美國藥監(jiān)局的審查到底有多詳盡。在那里，一名員工跟他們說起自己患注意缺陷障礙的幼子：“他每次服用利他林（Ritalin）后去上學就表現(xiàn)很好。”但如果他服用的是仿制藥，老師們就會反映他在同樣長的一時間內(nèi)不能集中注意力。90年代末，格萊登夫婦開始收到讀者和廣播聽眾的來信，講述他們使用各種仿制藥的糟糕經(jīng)歷。一名患者在改用仿制的左旋甲狀腺素（Synthroid）后出現(xiàn)了焦慮和失眠的癥狀：“我出的汗比平時多，心臟也仿佛要從胸口跳出來似的。”另一名偏頭痛患者服用Fioricet的仿制版后變得狂躁：“我變得極其興奮，說出來你都不信，半夜3點我還在寫信發(fā)傳真?！?/span>
格萊登夫婦將這些案例寫進1998年的報紙專欄，并提出“在批準仿制藥后，美國藥監(jiān)局對它們的監(jiān)管如何”的問題。2002年，喬·格萊登聯(lián)絡美國藥監(jiān)局，并找到了仿制藥辦公室主任加里·比勒（Gary Buehler），由此開始了一段長達數(shù)年充滿焦慮的溝通。
沒過多久，《人民藥房》的網(wǎng)站就成了患者交流病情的地方，他們都在與可怕的癥狀做斗爭，而那些癥狀都是改用仿制藥后出現(xiàn)的?；颊邔憗磬]件，急切地詢問答案。喬·格萊登再將反映上來的問題轉(zhuǎn)發(fā)給美國藥監(jiān)局的比勒。2007年至2009年間，他共轉(zhuǎn)發(fā)了對至少20種藥物的投訴信，他相信那些身居高位的官員應該想知道患者經(jīng)歷了什么。
生物等效性危機
2008年1月，喬·格萊登給羅伯特·坦普爾（Robert Temple）——美國藥監(jiān)局藥物評估和研究中心的臨床科學副主任寫了一封電子郵件。他轉(zhuǎn)發(fā)了針對抗癲癇藥大侖?。―ilantin）仿制版的一封投訴信：“服用300毫克劑量的大侖丁多年之后，我想節(jié)約成本，改服仿制藥。接著我就發(fā)作了好幾次癲癇?！彼€寫道：“此事令人極為擔心，相信你會像我們一樣嚴肅對待?！?/span>
格萊登詳細查看了美國藥監(jiān)局的生物等效性標準以及企業(yè)必須提交的數(shù)據(jù)之后，發(fā)現(xiàn)仿制藥的等效性比一般認為的要低得多。美國藥監(jiān)局的統(tǒng)計學公式將生物等效性定義為一個范圍：仿制藥在血液中的濃度，不能低于品牌藥的80%，或高于它的125%，使用90%置信區(qū)間。也就是說，要在標簽上注明仿制藥和品牌藥等效，兩者之間可以有上下45%的差異。如果患者從一種仿制藥換到另外一種，可能今天的這種還是最低濃度，明天的那種就變成最高濃度了。美國藥監(jiān)局還允許藥企使用名為“輔料”的各種額外成分，這些輔料的品質(zhì)可能較差。這些差異都可能影響一種藥物的生物利用度，也就是會被血液吸收的含量。
還有一個問題使格萊登格外留意。仿制藥公司是以生物等效性曲線的形式提交患者驗血結(jié)果的。這種曲線的縱軸為“血藥峰濃度”，表示藥物在血液中的最高濃度；橫軸為“達峰時間”，表示達到最高濃度的時間。這樣繪出的曲線形如一個顛倒的U。美國藥監(jiān)局正是依據(jù)曲線上的最高點，即藥物的峰值濃度，來評估其血液吸收率的。然而藥物的峰值濃度，即血液吸收最多藥物的那一個點，只代表一個時間點的數(shù)值。美國藥監(jiān)局卻用這個數(shù)值來代替藥物的總體吸收率。只要仿制藥在濃度上達到過和品牌藥相近的峰值，美國藥監(jiān)局就認為兩者是生物等效的，即使在兩條曲線中，達到那個峰值的時間完全不同。
蘭伯西實驗室有限公司一度是印度最大的制藥公司，它曾仿制了全球制藥業(yè)老大輝瑞公司最暢銷的專利產(chǎn)品、每年銷售額達130億美元的“立普妥”。
格萊登意識到，兩條不同的曲線代表人體兩種完全不同的體驗。對于緩釋藥物，那條測量達峰時間的橫軸至關重要，而美國藥監(jiān)局1992年制定其生物等效性標準時，緩釋藥物還沒有被廣泛應用。在那之后，這個標準也沒有得到實質(zhì)性的更新。格萊登在給一名記者的郵件中寫道：“仿制藥的達峰時間可能各不相同，但他們根本不在乎?！彼f這一點“在我們看來是相當反常的”。雖然美國藥監(jiān)局宣稱不會批準釋放速率有“重大臨床差異”的仿制藥，但它并沒有公布藥企提交的數(shù)據(jù)，因此外界不可能知道差異到底有多顯著。
不過使格萊登敲響警鐘的卻是另一種不相干的藥物。Wellbutrin XL是葛蘭素史克出售的一種很受歡迎的抗抑郁藥。這種藥有緩釋配方，幾個小時內(nèi)能持續(xù)在血液中釋放藥性，所以不像從前那樣，需要每天服藥幾次。Wellbutrin XL的專利2006年12月過期之后，以色列制藥公司梯瓦開始向市場推出第一個仿制版，并委托益邦制藥生產(chǎn)。梯瓦給這種仿制藥起的商標名是“Budeprion XL”，其有效成分是安非他酮（bupropion）?！度嗣袼幏俊穾缀鹾芸炀捅涣钊瞬话驳碾娮余]件淹沒了，患者抱怨服藥后頭痛、惡心、暈眩、易怒，并出現(xiàn)睡眠和焦慮問題。有人說他們的仿制藥片散發(fā)臭味。許多人服藥后動輒哭泣。有人產(chǎn)生了自殺傾向。還有人有顫抖甚至癲癇癥狀。一名患者寫道：“有時我抖得厲害，沒法喝杯子里的水，或者吃飯時嘴對不準餐叉上的食物！”幾乎所有患者都說，他們的抑郁癥又回來了。
美國藥監(jiān)局所謂檢查便是“什么也沒發(fā)生”
格萊登將海量留言報告給了美國藥監(jiān)局的羅伯特·坦普爾，他沒有回應。不過與此同時，美國藥監(jiān)局也一直在搜集患者投訴。2007年1月到6月，美國藥監(jiān)局收到了超過85份Budeprion XL的不良反應報告，但官員們對多數(shù)報告不屑一顧，認為這些反應可能是因為患者身心失調(diào)，也可能是藥片的形狀和顏色改變所致。
格萊登已經(jīng)厭煩等待美國藥監(jiān)局的檢測結(jié)果了。他向幾名專家咨詢那些患者報告的癥狀可能是由什么造成的。他甚至還向幾家獨立實驗室求助。陶德·庫珀曼（Tod Cooperman）是紐約州懷特普萊恩斯市消費者實驗室的總裁，他很快就加入了格萊登的事業(yè)。消費者實驗室對照葛蘭素史克的Wellbutrin XL，檢測了梯瓦公司的300毫克劑量的Budeprion XL。檢測結(jié)果揭示了可能造成患者痛苦的源頭：在服藥后的頭兩個小時內(nèi)，這種仿制藥向患者體內(nèi)突然釋放的有效成分是品牌藥的四倍。格萊登把這比作狂灌酒精的后果：“在兩三個小時內(nèi)小口喝下一杯葡萄酒，你不會感到醉意。但如果是在15分鐘內(nèi)一氣喝完，那你就喝得太多太快了?！?/span>
格萊登夫婦認為，這種“劑量突釋”可以解釋許多患者為什么會出現(xiàn)服藥過量的癥狀，比如頭痛和焦慮，之后又為什么表現(xiàn)出戒斷癥狀，比如再度抑郁或起了自殺念頭。梯瓦斷然否認了消費者實驗室的報告，稱這家獨立實驗室的檢測方法是“不恰當?shù)摹?。美國藥監(jiān)局沒有表態(tài)。
Wellbutrin XL
2007年12月，格萊登和美國藥監(jiān)局的坦普爾雙雙受邀到洛杉磯的一個電臺節(jié)目上去做演講，討論美國藥監(jiān)局對仿制藥的審批要求。節(jié)目中，主持人就消費者實驗室發(fā)現(xiàn)的Wellbutrin XL品牌版和仿制版之間的區(qū)別詢問了坦普爾。終于，坦普爾承認了仿制藥和品牌藥釋放有效成分時的速度差異?！翱偟膩碚f，是的，仿制藥釋放成分要稍早一些。這可以說是它的優(yōu)勢?！彼€補充道，在治療抑郁癥方面，提早釋放“不太可能”造成任何實際的區(qū)別。聽到坦普爾居然把提早釋放說成優(yōu)勢，格萊登吃驚不已。他在節(jié)目結(jié)束后致信陶德·庫珀曼說：“我不禁懷疑美國藥監(jiān)局是活在某個愛麗絲的奇異世界里，那里上下顛倒，快速釋放300毫克安非他酮也是一件好事?！?/span>
坦普爾后來對一名記者說：“那些擔憂的人這么激動，多是因為幾例孤立的報告。你再去查看生物等效性研究結(jié)果，就會明白這沒有什么好擔憂的?！?/span>
格萊登繼續(xù)發(fā)送大量消息追問美國藥監(jiān)局，有時候每天發(fā)送。正如他在寫給一名同事的郵件中所說：“對付美國藥監(jiān)局時，我們使用了各種手段：軟磨硬泡，死纏爛打，哭啼抱怨，真是丑態(tài)百出。”
2008年3月，格萊登憋不住火了。自美國藥監(jiān)局承諾會調(diào)查梯瓦的藥物以來，已經(jīng)過去將近一年。但似乎什么也沒有發(fā)生。這件事吞噬了他大量的時間，他本來已經(jīng)不想再管。然而患者的投訴信仍在源源不斷地涌入：有的住院了，有的做了侵入性檢查，有的因為抑郁丟了工作和房子。就像一位患者寫的那樣：“為了找回原來的自己，我要走完面前很長的一段路，但其實我再也回不去了。因為服用仿制藥毀滅了我人生中一切重要的東西。”
2008年4月16日，此時距格萊登首次提醒美國藥監(jiān)局患者服藥后的不良反應已經(jīng)過去一年多了，美國藥監(jiān)局終于發(fā)布了一份報告，報告中要消費者放心，說批準300毫克劑量的Budeprion XL是正確的。雖然它在溶解方面與品牌藥有“小小的不同”，但是美國藥監(jiān)局表示，梯瓦的這種仿制藥符合美國藥監(jiān)局的各項標準，因此與Wellbutrin XL“在治療上等效”。報告最后總結(jié)說，引起患者癥狀的可能是抑郁癥“反復發(fā)作的特性”，而非藥物失效。
讀著這份報告，格萊登覺得駭然。美國藥監(jiān)局沒有像其2007年對他許諾的那樣，在實驗室中檢測樣品，而只是復查了梯瓦公司在2003年隨申請文件提交的生物等效性數(shù)據(jù)。更糟的是，美國藥監(jiān)局復查的數(shù)據(jù)是150毫克劑量的，而非300毫克劑量的。一般來說，仿制藥的生產(chǎn)商只會檢測最高劑量，即所謂的“參比制劑”。美國藥監(jiān)局假定較小的劑量在藥力上也成比例降低，且在人體內(nèi)發(fā)揮著和高劑量相似的功效。但是就Budeprion XL而言，較高的300毫克劑量卻從未經(jīng)過檢測，美國藥監(jiān)局解釋說，這是因為他們怕給志愿者帶來“癲癇的風險”。這使格萊登感到震驚：在沒有任何數(shù)據(jù)的情況下，美國藥監(jiān)局怎么確定300毫克劑量的產(chǎn)品與品牌藥生物等效呢？但美國藥監(jiān)局又確實批準了這種劑量供數(shù)百萬人使用，根據(jù)的僅僅是對較小劑量產(chǎn)品的檢測數(shù)據(jù)。
但真正使格萊登震驚的是，美國藥監(jiān)局在報告中公布的150毫克劑量仿制藥與品牌藥的檢測結(jié)果。它們被畫成兩條曲線，反映了試驗對象的驗血結(jié)果。那是兩條迥然不同的曲線。只要看上一眼，格萊登就明白它們不可能對患者產(chǎn)生相同的療效。品牌藥的曲線緩慢上升，在大約五個半小時后達到峰值濃度。而仿制藥的曲線急劇上升，只用兩個小時左右就達到了峰值。兩者的差別“如此明顯”，他說，“任何一個小學生”都看得出來。
蘭伯西后為太陽制藥收購。
對于這種仿制藥，美國藥監(jiān)局既沒有現(xiàn)成的數(shù)據(jù)，在撰寫報告時也沒有開展檢測，他們只憑較小劑量的檢測結(jié)果就推測它與品牌藥效力相同，然而明眼人都能看出二者的差異——如果美國藥監(jiān)局只憑這一點證據(jù)就得出“相同”的結(jié)論，那說明事情比格萊登懷疑的還要糟糕。他回憶說：“我們當時心想：‘天！這絕對是個大問題！’這是使整座紙牌屋倒塌的那張紙牌。在某些方面，它改變了一切。我從來沒想到他們的審批過程竟是這樣草率。”
這時，格萊登已經(jīng)通過電子郵件和克利夫蘭診所的哈利·利弗成了伙伴和知己，兩個人都在頂著醫(yī)學和政治成見逆流而上。他們問出的也是相似的問題。在兩人之間牽線的是克利夫蘭診所的心血管內(nèi)科主任斯蒂芬·尼森（Steven Nissen）醫(yī)生。在寫給格萊登的一封充滿同情的郵件中，尼森表示美國藥監(jiān)局的阻撓行為“令人震驚”。作為一名知名的患者維權(quán)人士，尼森對美國藥監(jiān)局的不作為相當熟悉。他牽頭過好幾次對于藥物安全性的調(diào)查，對美國藥監(jiān)局的審核過程提出了質(zhì)疑。他對格萊登寫道：“不要指望美國藥監(jiān)局會采取任何行動。面對這類事件，他們的一貫套路就是否認，因為一旦承認問題，他們的形象就毀了?！?/span>
一名美國藥監(jiān)局前高官聯(lián)系上格萊登。他以匿名為條件，向格萊登提供了指引和情報。格萊登將這名線人稱為“內(nèi)部人士”。格萊登寫信給庫珀曼說：“他大致上認同我們的立場，說問題確實存在，我們的調(diào)查方向也是正確的，他還叫我們不要放棄，也不要屈服。”2008年7月，格萊登和幾名美國藥監(jiān)局官員見了面。他們同意與他合做一項研究，在出現(xiàn)不良反應的患者身上評估Budeprion XL的生物等效性。格萊登認為，美國藥監(jiān)局之所以同意這項研究，是為了“就此讓我們永遠閉嘴”。六個月過去了，到2009年1月，美國藥監(jiān)局仍未取得任何進展。正如格萊登在寫給一名美國藥監(jiān)局官員的郵件中所說：“我常常覺得我們在向一口很深很黑的井中扔石子，無論扔多少枚都始終聽不見水聲?！?/span>
藥監(jiān)局與制藥公司的貓鼠游戲
到了2012年12月，美國藥監(jiān)局終于在一份新聞稿中公布了他們的發(fā)現(xiàn)，它證實了格萊登夫婦早已知道的事實：300毫克劑量的Budeprion XL與Wellbutrin XL在治療上并不等效，因為前者沒有釋放足量的有效成分。美國藥監(jiān)局的報告里說，仿制藥“在血液中的吸收速度和程度”都與品牌藥不同。消費者實驗室的陶德·庫珀曼對這個結(jié)果感到很高興，但并不贊賞。他對美聯(lián)社說：“我們?yōu)槟軈⑴c發(fā)現(xiàn)這個問題深感自豪，但不幸的是，美國藥監(jiān)局用了五年時間才將這款產(chǎn)品撤出市場?！边@時，美國藥監(jiān)局已經(jīng)要求另外四家仿制Wellbutrin XL的生產(chǎn)商對各自的300毫克的藥片開展生物等效性研究。在這四個仿制藥品牌中，沃森實驗室生產(chǎn)的一種也沒能通過檢測，于是公司召回了產(chǎn)品。
格萊登想聯(lián)系加里·比勒——美國藥監(jiān)局仿制藥辦公室主任，想問問對方：在他最初報告患者的不良反應之后，美國藥監(jiān)局為什么要等上五年才去檢測梯瓦的藥物？為什么這種藥物沒有具體的生物等效性數(shù)據(jù)就能得到批準？但是他沒法再問了，因為2010年10月，在代表患者的原告律師準備起訴梯瓦的大約18個月后，比勒從美國藥監(jiān)局辭職了。他跳槽去了一家公司任職，成為負責全球法規(guī)情報和政策的副總裁——那家公司正是梯瓦制藥。
梯瓦制藥世界上最大的非專利藥制藥公司。
如果美國藥監(jiān)局打算正面處理生物等效性問題，它只要看看自家的不良反應事件的數(shù)據(jù)庫就行了。這個數(shù)據(jù)庫收集了來自公眾的報告，其中滿是針對仿制藥的投訴：有患者發(fā)現(xiàn)自己的藥品上布滿霉菌，或者散發(fā)出強烈的“爛魚味”“貓尿味”。還有的患者報告自己的藥物沒有療效，一個患者寫道：“我的藥好像完全不起作用。”另一些患者根據(jù)美國藥監(jiān)局的指示直接聯(lián)系了制藥公司，但他們把藥品寄過去檢測之后，就再也沒收到回音。還有的報告說藥片里混進了異物，從眼睫毛到昆蟲，不一而足。
雖然美國藥監(jiān)局承認這類投訴是“指出潛在安全問題的重要信源”，但美國藥監(jiān)局的一名發(fā)言人后來又表示，要對投訴信做“仔細檢查和解讀”。他說投訴的數(shù)量會受到許多因素的影響，包括法律訴訟和媒體報道。
2016年1月，在新澤西州芒特勞雷爾，71歲的退休工人卡拉·斯塔弗（Carla Stouffer）正準備吞下每天服用的高血壓膠囊——氨氯地平/苯那普利（amlodipine/benazepril），這時她忽然看見有什么東西動了一下。仔細查看，她發(fā)現(xiàn)一條蜈蚣似的小蟲子，它身體的一半卡在膠囊里扭動著。斯塔弗驚恐地望著蟲子努力從外殼中脫身。她之前從來沒想過她吃的藥是誰生產(chǎn)的。這種藥是藥方福利管理公司快捷藥方開給她的，一次夠吃三個月。她打聽到此藥的生產(chǎn)商是印度公司雷迪博士實驗室。她的投訴是當年美國藥監(jiān)局收到的100多萬份藥物相關投訴中的一份。
和疑心重重的患者一樣，格萊登也失去了對美國藥監(jiān)局的信任。他說：“我向來認為美國藥監(jiān)局是一家專業(yè)機構(gòu)，也認為他們的審批過程是嚴謹細致的，因為大家都這么認為?！钡撬私獾迷蕉啵瑢γ绹幈O(jiān)局的信心就越弱。一天，在一次晚間聚會上，他和一個多喝了幾杯的葛蘭素史克高管說上了話。那人向他透露，為了降低運營成本，許多藥企正在把生產(chǎn)業(yè)務轉(zhuǎn)移到國外——這是一個需要他考慮的新問題。他不禁懷疑，美國藥監(jiān)局還在忙著執(zhí)行幾十年前的監(jiān)管標準，而為美國生產(chǎn)藥物的公司已經(jīng)在全世界和它玩起捉迷藏了。
這徹底顛覆了格萊登的認知。他一直以為獲得批準的藥物一定符合美國藥監(jiān)局的標準，但是現(xiàn)在看來，那些標準本身也有缺陷。有沒有可能，那些折磨美國患者的藥物實在太糟，連美國藥監(jiān)局那些有缺陷的標準都無法通過，卻還是得到了錯誤的批準？如果是那樣，就意味著無論是美國藥監(jiān)局的標準，還是它的審批過程，都已經(jīng)破產(chǎn)了。然而就算美國藥監(jiān)局修正了這兩個方面，那也對一個更加嚴重的生產(chǎn)問題無濟于事：美國已經(jīng)不再自己生產(chǎn)藥物了。
原作者｜凱瑟琳·埃班
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