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一直以來，小分子新冠口服藥被視為抗役的最后一塊拼圖。
原因不難理解。小分子新冠口服藥有著能夠媲美中和抗體的效果，同時在價格、便利性方面都有顯著優(yōu)勢，稱得上是“人民的希望”。
在這一背景下，不僅是海外藥企研發(fā)如火如荼，國內(nèi)藥企也是參與其中：
除了已經(jīng)有產(chǎn)品獲批上市的真實生物之外，還包括先聲藥業(yè)、眾生藥業(yè)、云頂新耀、君實生物、科興制藥等眾多藥企入局。
不過，對于任何一款口服藥來說，想要成為“最后一塊拼圖”并不容易。8月份以來，已上市的兩款明星新冠口服藥，在臨床數(shù)據(jù)方面都出現(xiàn)了“變數(shù)”。
先是輝瑞的Paxlovid遭遇滑鐵盧，以色列回顧性研究顯示該藥物對中青年“無效”；又是默沙東Molnupiravir翻車，英國前瞻性臨床顯示該產(chǎn)品無法降低患者的住院和死亡率。
作為整個新冠口服藥賽道的領(lǐng)導者，Paxlovid、Molnupiravir接連翻車，對于后來者來說是機會，畢竟有了后來居上的機會。
但同時也是挑戰(zhàn)。Paxlovid、Molnupiravir之所以數(shù)據(jù)變臉，核心因素之一，是奧密克戎毒株的威力不如以前，導致口服藥難以體現(xiàn)較好的治療效果。
這是Paxlovid、Molnupiravir的困擾，也是眾多后來者們的挑戰(zhàn)。
/ 01 /全球首款新冠口服藥“失效”
默沙東新冠口服藥Molnupiravir，一直在“翻車”的路上。
雖然貴為全球首款上市的新冠口服藥，但Molnupiravir的數(shù)據(jù)并不驚艷。
此前獲批上市的依據(jù)——三期臨床最終分析數(shù)據(jù)顯示，Molnupiravir僅能將患者住院和死亡風險降低30%。
如今，根據(jù)最新的前瞻性臨床研究結(jié)果，Molnupiravir30%的保護效果可能都被高估了。
10月7日，默沙東公布了Molnupiravir在英國開展的真實臨床研究PANORAMIC數(shù)據(jù)，該臨床結(jié)果顯示：
Molnupiravir無法降低新冠患者的住院或死亡率。
具體來看，這項名為PANORAMIC的臨床研究，納入了25783名參與者，樣本量可謂足夠多，結(jié)果相對可靠。
在最終的治療過程中，其中一組患者將接受莫努匹拉韋+常規(guī)護理，另一組患者將接受單獨常規(guī)護理。
結(jié)果顯示，Molnupiravir沒能達到降低住院率或死亡率的終點，兩組患者因新冠住院或死亡的發(fā)生率都為0.8%。也就是說，Molnupiravir在真實世界應用中并沒有太好的效果。
雖然Molnupiravir依然能為患者帶來一定的改善效果。數(shù)據(jù)顯示，使用Molnupiravir的患者自我感覺恢復的中位時間，比對照組縮短了4天。
但不管怎么說，Molnupiravir的最終數(shù)據(jù)結(jié)果都是差強人意。當日，默沙東公布的另一項在以色列開展的回顧性研究Clalit結(jié)果也是如此。
Clalit臨床最終數(shù)據(jù)顯示，Molnupiravir能夠顯著降低65歲以上患者感染新冠后的住院率和死亡率，風險比分別為為0.55和0.26，意味著可以降低45%的住院率和74%的死亡率。
但是在40歲至64歲的患者中，治療組患者的住院的風險比為1.8，死亡的風險比為12.82。這也意味著，莫努匹拉韋治療組的住院率和死亡率反而更高，沒有給患者帶來治療效果。
很顯然，在真實世界中，Molnupiravir并沒有經(jīng)受住考驗。
/ 02 /不是默沙東一家藥企的困擾
事實上，并非只有默沙東的新冠口服藥，在真實世界使用過程中，出現(xiàn)了保護效果下降的現(xiàn)象。目前效果最好的新冠口服藥Paxlovid也遇到了這一問題。
今年8月，在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表的一項研究顯示，Paxlovid只能降低老年人的住院率，而對年輕人無效。
具體來說，在參與研究的4.3萬名65歲以上的新冠患者中，接受 Paxlovid 治療的患者住院率為每10萬人14.7例，而在未經(jīng)治療的患者住院率每10萬人58.9例。
但對于40-60歲的患者來說，在接受Paxlovid治療與不接受Paxlovid治療的患者中，住院率為每10萬人15.2例VS每10萬人15.8例，二者相差并不大。
那么，是什么原因?qū)е铝诉@些“新冠神藥”的光環(huán)，接連消失呢？很核心的一個原因是，奧密克戎毒株的威力大不如前。
就住院和死亡人數(shù)而言，無論是初代奧密克戎突變株還是如今奧密克戎突變株，表現(xiàn)都要比曾經(jīng)的德爾塔溫和得多。
以丹麥為例，根據(jù)柳葉刀上的一項論文顯示，在年齡17-72歲的人群中，奧密克戎突變株30天病死率為每十萬人8.3人，60天死亡率為每十萬人13.8人。
而在德爾塔病毒橫行期間，情況則不一樣，當時病毒致死率要高得多。也是因為如此，在當時進行臨床試驗的Paxlovid與Molnupiravir，在臨床試驗中更容易做到差異化的結(jié)果。
除了奧密克戎突變株毒性的改變外，另一臨床結(jié)果的影響因素是，如今疫苗接種率更高，更多的人群已經(jīng)獲得了部分對于新冠病毒的保護力。
正是在這兩大因素影響，使得新冠口服藥在真實世界使用過程中，要想在住院率和死亡率方面體現(xiàn)差異的難度顯著增加。
這不僅是Paxlovid、Molnupiravir的挑戰(zhàn)，同樣也是后來者們的困擾。
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